Uilyam Kelin, Piter Retkliff va Gregg Semensaga tibbiyot bo‘yicha Nobel nega berildi?

Avval xabar berganimizdek, bugun, 7-oktabr kuni Stokgolmda Karolin instituti tomonidan 2019-yilgi tibbiyot va fiziologiya bo‘yicha Nobel mukofoti egalari e’lon qilindi. Ma’lum qilinishicha, bu yilgi Nobel Uilyam Kelin, ser Piter Retkliff hamda Gregg Semensaga topshirilar ekan.

Joriy yilgi mukofot sohiblari hujayralarning kislorod mavjudligini qanday aniqlashi hamda unga moslashishi mexanizmlarini aniqlaganliklari uchun taqdirlanadigan bo‘ldi. Bu kashfiyotning mazmunini tushuntiramiz.

Yaxshi bilamizki, tirik organizmlarga kislorod ozuqani foydali energiyaga aylantirish uchun zarur. Kislorodning hayot uchun fundamental ahamiyati ilm-fanda bir necha asrdan beri yaxshi ma’lum. Lekin hujayralarning kislorod miqdorining o‘zgarishlariga qanday moslashishi va umuman hujayra miqyosida kislorodga bo‘lgan ta’sirchanlik mexanizmlari qanday ekanligini fan hozirga qadar bilmas edi.

Uilyam Kelin, ser Piter Retkliff va Gregg Semensalar hujayralarning kislorod mavjudligini qanday aniqlashi hamda kislorod miqdorining o‘zgarishlariga qanday moslashishi borasida tadqiqotlar olib borgan. Ular kislorodning turli darajadagi miqdorlariga nisbatan genlarning faolligini nazorat qiluvchi va boshqaruvchi molekulyar mexanizmlarni kashf etgan.

Shu tariqa, bu yilgi tibbiyot va fiziologiya bo‘yicha Nobel mukofoti egalarining fundamental kashfiyotlari hayot uchun eng muhim bo‘lgan moslashish jarayonlarining molekulyar mexanizmlarini ochib bergan. Bu orqali esa tibbiyotda kislorod miqdorining hujayraviy metabolizmga ta’siri va umuman fiziologik funksiyaga nisbatan ahamiyati tushunib yetildi. Shuningdek, bu anemiya (kamqonlik), saraton va yana boshqa ko‘plab kasalliklarni davolashda yangi muhim strategik istiqbolli yo‘nalishlarni ochib beradi deb umid qilinmoqda.

Kimyoviy formulasi O₂ bo‘lgan kislorodning hayot uchun eng muhim element ekanligini hamma yaxshi biladi. U orqali biz nafas olamiz va, lo‘nda qilib aytganda, Yerdagi mavjud barcha tiriklik aynan kislorod bilan mavjuddir. Kislorod Yer atmosferasining 21 foiz ulushini tashkil etadi. Hujayradagi mitoxondriyalar orqali kislorod vositasida ozuqa foydali energiyaga aylantiriladi. 1931-yilgi tibbiyot va fiziologiya bo‘yicha Nobel mukofoti egasi Otto Varburg mazkur jarayon aslida fermentativ jarayon ekanligini ko‘rsatib bergan edi.

Evolyutsiya jarayonida tirik organizmlarda to‘qima va hujayralarni kislorod bilan yetarlicha ta’minlab turishga xizmat qiluvchi mexanizmlar shakllangan. Bo‘yin orqali o‘tuvchi arteriya tomirlari devorlarida maxsus hujayralar mavjud bo‘lib, ular qondagi kislorod miqdorini o‘lchab turadi. Bo‘yinda joylashgan bunday kislorod sensorlari karotid tanachalari deyiladi va u orqali o‘lchangan kislorod miqdoriga qarab bosh miya organizmning nafas olish tezligini nazorat qiladi va boshqaradi. Ushbu mexanizmni kashf qilgani uchun belgiyalik olim Korney Xeymans 1938-yilda Nobel mukofotiga sazovor bo‘lgan edi. O‘shandan buyon kislorod yetarli bo‘lmagan holatlarga (gipoksiya) tezkor moslashuv jarayonini uyqu arteriyasi orqali boshqariladigan mazkur tizimidan boshqa, organizmning kislorod miqdori o‘zgarishlariga fiziologik ko‘nikishini nazorat qiluvchi boshqa mexanizmlar ham mavjudligi aniqlandi. Chunonchi, gipoksiyaga nisbatan organizmning asosiy fiziologik reaksiyasi eritropoetin gormonining ko‘payishi orqali namoyon bo‘lar ekan. Bu orqali esa organizmda eritrositlar hosil bo‘lishi jarayoni tezlashadi va eritrositlar miqdori ortadi (eritropoez yuzaga keladi). Eritropoez jarayonining gormonal nazorat qilinishi ham XX asr boshidan buyon fanda ma’lum edi. Lekin ushbu jarayonning o‘zi muhitda kislorod mavjudligini va uning darajasini qanday aniqlashining sirini hech kim bilmas edi.

Laureatlardan biri Gregg Semensa eritropoetin genini (EPO) tadqiq qildi va uning kislorod miqdorining o‘zgarishlariga nisbatan qanday reaksiya berishini kuzatdi. U irsiy o‘zgartirilgan tajriba sichqonlaridagi EPO geni yaqinida joylashgan maxsus DNK segmentlarining gipoksiyaga nisbatan ta’sirchanligini aniqladi. Bungacha EPO asosan buyrak hujayralarida ishlab chiqariladi deb qaralar edi. Biroq ser Piter Retkliff tomonidan olib borilgan tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, kislorod mavjudligini aniqlash mexanizmi barcha hujayralarda mavjud bo‘lar ekan. Bu mazkur mexanizm barcha turdagi hujayralar uchun umumiy xossa ekanini ko‘rsatib beruvchi muhim natija edi.

Semensa esa hujayraning kislorod mavjudligini aniqlashga qaratilgan ta’sir mexanizmlarini harakatga keltiruvchi komponentlarini aniqlashga uringan. Xususan, u tajriba orqali kuzatilgan jigar hujayralarda kislorodni aniqlashda ishtirok etuvchi oqsillar kompleksini aniqlagan. Semensa mazkur kompleksni gipoksiyani aniqlaydigan omil deb atagan (inglizcha HIF – hypoxia-inducible factor). Aytish joizki, Semensaning mazkur kashfiyoti 1995-yilda ilmiy nashrlarda e’lon qilingan edi. Fan o‘shandan buyon HIF mexanizmlaridan boxabar. Shuningdek, Semensa, HIF ikki xil oqsillardan iborat ekanligini aniqlagan va ushbu oqsillar HIF-1α va ARNT deb nomlanadi.

Kislorod miqdori yetarli bo‘lganda hujayralarda HIF-1α oqsili miqdori juda kam bo‘ladi. Lekin kislorod kamayishi bilan HIF-1α miqdori ortib boradi va u EPO geni bilan bog‘lanib, uni va u orqali DNKdagi boshqa segmentlar vositasida boshqa genlarni ham boshqara boshlaydi. Tadqiqotchining bir necha tajribalari orqali odatiy sharoitlarda oson va juda tez parchalanadigan HIF-1α oqsili gipoksiya paytida parchalanishdan saqlanishi ma’lum bo‘ldi. Kislorod miqdori yetarli bo‘lgan paytda hujayraning proteasoma deb nomlanadigan apparati HIF-1α oqsilini parchalaydi. Bunday sharoitda HIF-1α oqsiliga yana bir kichikroq bo‘lgan ubikvitin oqsili bog‘lanadi. Ubikvitin proteasoma holatida parchalanishi kerak bo‘lgan oqsillarni aniqlash  uchun belgi vazifasini bajaradi. Ubikvitinning HIF-1α bilan qanday aloqadorlikka egaligini olimlar tushuna olishmayotgan edi. Buning javobi kutilmagan tarafdan kelib qoldi.

Semensa va Retkliff EPO genining regulyatsiya jarayonlarini tadqiq qilayotgan paytda, saraton kasalliklari tadqiqotchisi kichik Uilyam Kelin o‘z ilmiy ishlarida fon Gippel-Lundau kasalligi deb nomlanuvchi irsiy xastalikni tadqiq qilmoqda edi. Bu kasallik xalqaro nomenklaturada shuningdek VHL kasalligi deb ham qayd etiladi. Ushbu irsiy kasallik mavjud bo‘lgan oilalarda saratonning ba’zi turlariga chalinish xavfi yuqori bo‘ladi. Kelinning tajribalari shuni ko‘rsatdiki, VHL kasalligiga sabab bo‘luvchi funksional genning yo‘q qilinishi orqali saraton hujayralarida gipoksiya orqali nazorat qilinuvchi genlar miqdori anomal ortib ketar ekan; lekin VHL geni saraton hujayralariga qayta kiritilsa, gipoksiyaga sezuvchan genlar miqdori yana me’yorga qaytgan. Bu VHL kasalligi gipoksiya bilan uzviy bog‘liqligiga ishora qiluvchi muhim belgi edi. Yana bir necha tadqiqot guruhlari orqali olingan natijalar VHL kasalligi ubikvitin oqsili va proteasoma bilan aloqador kompleks jarayon natijasi ekanini ko‘rsatib berdi. So‘ngra Retkliff ushbu xulosaga asoslangan holda VHL geni HIF-1α oqsili bilan o‘zaro ta’sirlashishi mumkinligini aniqladi va ushbu oqsilning kislorod yetarli bo‘lgan sharoitlarda parchalanib ketishida xizmat qilishini ko‘rsatib berdi.

Retkliffning ilmiy ishlari VHL kasalligi va ayniqsa, hujayralarning kislorod miqdorini sezishi mexanizmlarini ochib berdi. Biroq O₂ miqdorining VHL va HIF-1α larning o‘zaro ta’sirida qanday ahamiyat kasb etishini bilib bo‘lmayotgan edi. Retkliff va Kelin HIF-1α oqsilining VHL’ga bog‘liq parchalanishni boshlab beradigan qismi aynan kislorod miqdorini ham sezsa kerak degan taxmin bilan tekshirishga kirishdi. Ularning 2001-yilda e’lon qilingan ikkita maqolalarida kislorod yetarli bilan normal sharoitlarda HIF-1α oqsiliga ikkita gidroksil guruhlari bog‘langan bo‘lishini e’lon qilingan. Oqsilning mazkur modifikatsiyasi prolilgidroksilirlashgan deb nomlangan va kislorodni sezuvchi fermentlar orqali kislorod yetarli bo‘lgan sharoitlarda HIF-1α oqsilining tezkor parchalanishiga xizmat qilishi shu tariqa aniqlangan. Shu tariqa joriy yilgi Nobel laureatlari hujayralarning kislorodni aniqlashi va uning miqdoriga nisbatan moslashish mexanizmlarini aniqlagan.

Ularning mazkur ilmiy ishlari orqali endilikda ilm-fan organizmning fundamental fiziologik funksiyalari kislorod miqdorining turli darajalariga qanday moslashishi aniq bilib oldi. Shuningdek, hujayradagi metabolik jarayonlar kislorod yetarlicha bo‘lmagan sharoitlarda o‘zini qanday tutishi va moslashuvi mexanizmlari ochiqlandi. Chunonchi, organizmdagi aksariyat fiziologik funksiyalar, xususan, immun sistemasi faoliyati hujayralarning O₂ ga sezuvchan mexanizmi orqali boshqarilar ekan.

Organizmda hujayralarning kislorodni sezish va aniqlash funksiyasi juda ko‘plab jarayonlar, xususan, homiladagi qon aylanish tizimi hosil bo‘lishi va rivojlanishida katta ahamiyat kasb etishini zamonaviy tibbiyot allaqachon aniqlagan.

Hujayralarning kislorodni sezmasligi esa ko‘plab kasalliklarda markaziy ahamiyat kasb etadi. Masalan, surunkali buyrak yetishmovchiligi bilan og‘rigan bemorlarda odatda EPO gormonining ko‘payishi tufayli kamqonlikning og‘ir shakllari yuzaga keladi. EPOni buyrak hujayralari tomonidan ishlab chiqariladi va u qizil qon tanachalarining hosil bo‘lishini nazorat qiladi. Boz ustiga, mazkur kislorod mexanizmi saraton rivojlanishida ham katta ahamiyat ko‘rsatadi. Saraton hujayralarida kislorod tomonidan boshqariladigan mexanizmlar qon tomirlarning paydo bo‘lishini stimulyatsiya qilinishiga xizmat qiladi va saraton hujayralarining yanada tezkor bo‘linib ko‘payishiga xizmat qiladi. Endilikda akademik laboratoriyalarda va yetakchi farmatsevtika kompaniyalarida hujayralarning kislorodga sezuvchanligini pasaytiradigan yoki kuchaytiradigan preparatlarni tayyorlash orqali ayrim saraton xastaliklariga davo topish usullari ustida izlanishlar boshlangan.