Уильям Келин, Питер Рэтклифф ва Грегг Семенсага тиббиёт бўйича Нобель нега берилди?

Аввал хабар берганимиздек, бугун, 7 октябрь куни Стокгольмда Каролин институти томонидан 2019 йилги тиббиёт ва физиология бўйича Нобел мукофоти эгалари эълон қилинди. Маълум қилинишича, бу йилги Нобель Уильям Келин, сэр Питер Рэтклифф ҳамда Грегг Семенсага топширилар экан.

Жорий йилги мукофот соҳиблари ҳужайраларнинг кислород мавжудлигини қандай аниқлаши ҳамда унга мослашиши механизмларини аниқлаганликлари учун тақдирланадиган бўлди. Бу кашфиётнинг мазмунини тушунтирамиз.

Яхши биламизки, тирик организмларга кислород озуқани фойдали энергияга айлантириш учун зарур. Кислороднинг ҳаёт учун фундаментал аҳамияти илм-фанда бир неча асрдан бери яхши маълум. Лекин ҳужайраларнинг кислород миқдорининг ўзгаришларига қандай мослашиши ва умуман ҳужайра миқёсида кислородга бўлган таъсирчанлик механизмлари қандай эканлигини фан ҳозирга қадар билмас эди.

Уильям Келин, сэр Питер Рэтклифф ва Грегг Семенсалар ҳужайраларнинг кислород мавжудлигини қандай аниқлаши ҳамда кислород миқдорининг ўзгаришларига қандай мослашиши борасида тадқиқотлар олиб борган. Улар кислороднинг турли даражадаги миқдорларига нисбатан генларнинг фаоллигини назорат қилувчи ва бошқарувчи молекуляр механизмларни кашф этган.

Шу тариқа, бу йилги тиббиёт ва физиология бўйича Нобель мукофоти эгаларининг фундаментал кашфиётлари ҳаёт учун энг муҳим бўлган мослашиш жараёнларининг молекуляр механизмларини очиб берган. Бу орқали эса тиббиётда кислород миқдорининг ҳужайравий метаболизмга таъсири ва умуман физиологик функцияга нисбатан аҳамияти тушуниб етилди. Шунингдек, бу анемия (камқонлик), саратон ва яна бошқа кўплаб касалликларни даволашда янги муҳим стратегик истиқболли йўналишларни очиб беради деб умид қилинмоқда.

Кимёвий формуласи О₂ бўлган кислороднинг ҳаёт учун энг муҳим элемент эканлигини ҳамма яхши билади. У орқали биз нафас оламиз ва, лўнда қилиб айтганда, Ердаги мавжуд барча тириклик айнан кислород билан мавжуддир. Кислород Ер атмосферасининг 21 фоиз улушини ташкил этади. Ҳужайрадаги митохондриялар орқали кислород воситасида озуқа фойдали энергияга айлантирилади. 1931 йилги тиббиёт ва физиология бўйича Нобель мукофоти эгаси Отто Варбург мазкур жараён аслида ферментатив жараён эканлигини кўрсатиб берган эди.

Эволюция жараёнида тирик организмларда тўқима ва ҳужайраларни кислород билан етарлича таъминлаб туришга хизмат қилувчи механизмлар шаклланган. Бўйин орқали ўтувчи артерия томирлари деворларида махсус ҳужайралар мавжуд бўлиб, улар қондаги кислород миқдорини ўлчаб туради. Бўйинда жойлашган бундай кислород сенсорлари каротид таначалари дейилади ва у орқали ўлчанган кислород миқдорига қараб бош мия организмнинг нафас олиш тезлигини назорат қилади ва бошқаради. Ушбу механизмни кашф қилгани учун белгиялик олим Корней Хейманс 1938 йилда Нобель мукофотига сазовор бўлган эди. Ўшандан буён кислород етарли бўлмаган ҳолатларга (гипоксия) тезкор мослашув жараёнини уйқу артерияси орқали бошқариладиган мазкур тизимидан бошқа, организмнинг кислород миқдори ўзгаришларига физиологик кўникишини назорат қилувчи бошқа механизмлар ҳам мавжудлиги аниқланди. Чунончи, гипоксияга нисбатан организмнинг асосий физиологик реакцияси эритропоэтин гормонининг кўпайиши орқали намоён бўлар экан. Бу орқали эса организмда эритроситлар ҳосил бўлиши жараёни тезлашади ва эритроситлар миқдори ортади (эритропоэз юзага келади). Эритропоэз жараёнининг гормонал назорат қилиниши ҳам ХХ аср бошидан буён фанда маълум эди. Лекин ушбу жараённинг ўзи муҳитда кислород мавжудлигини ва унинг даражасини қандай аниқлашининг сирини ҳеч ким билмас эди.

Лауреатлардан бири Грегг Семенса эритропоэтин генини (ЭПО) тадқиқ қилди ва унинг кислород миқдорининг ўзгаришларига нисбатан қандай реакция беришини кузатди. У ирсий ўзгартирилган тажриба сичқонларидаги ЭПО гени яқинида жойлашган махсус ДНК сегментларининг гипоксияга нисбатан таъсирчанлигини аниқлади. Бунгача ЭПО асосан буйрак ҳужайраларида ишлаб чиқарилади деб қаралар эди. Бироқ сер Питер Рэтклифф томонидан олиб борилган тадқиқотлар шуни кўрсатдики, кислород мавжудлигини аниқлаш механизми барча ҳужайраларда мавжуд бўлар экан. Бу мазкур механизм барча турдаги ҳужайралар учун умумий хосса эканини кўрсатиб берувчи муҳим натижа эди.

Семенса эса ҳужайранинг кислород мавжудлигини аниқлашга қаратилган таъсир механизмларини ҳаракатга келтирувчи компонентларини аниқлашга уринган. Хусусан, у тажриба орқали кузатилган жигар ҳужайраларда кислородни аниқлашда иштирок этувчи оқсиллар комплексини аниқлаган. Семенса мазкур комплексни гипоксияни аниқлайдиган омил деб атаган (инглизча HIF – hypoxia-inducible factor). Айтиш жоизки, Семенсанинг мазкур кашфиёти 1995 йилда илмий нашрларда эълон қилинган эди. Фан ўшандан буён HIF механизмларидан бохабар. Шунингдек, Семенса, HIF икки хил оқсиллардан иборат эканлигини аниқлаган ва ушбу оқсиллар HIF -1α ва ARNT деб номланади.

Кислород миқдори етарли бўлганда ҳужайраларда HIF-1α оқсили миқдори жуда кам бўлади. Лекин кислород камайиши билан HIF-1α миқдори ортиб боради ва у ЭПО гени билан боғланиб, уни ва у орқали ДНКдаги бошқа сегментлар воситасида бошқа генларни ҳам бошқара бошлайди. Тадқиқотчининг бир неча тажрибалари орқали одатий шароитларда осон ва жуда тез парчаланадиган HIF-1α оқсили гипоксия пайтида парчаланишдан сақланиши маълум бўлди. Кислород миқдори етарли бўлган пайтда ҳужайранинг протеасома деб номланадиган аппарати HIF-1α оқсилини парчалайди. Бундай шароитда HIF-1α оқсилига яна бир кичикроқ бўлган убиквитин оқсили боғланади. Убиквитин протеасома ҳолатида парчаланиши керак бўлган оқсилларни аниқлаш  учун белги вазифасини бажаради. Убиквитиннинг HIF-1α билан қандай алоқадорликка эгалигини олимлар тушуна олишмаётган эди. Бунинг жавоби кутилмаган тарафдан келиб қолди.

Семенса ва Ретклифф ЭПО генининг регуляция жараёнларини тадқиқ қилаётган пайтда, саратон касалликлари тадқиқотчиси кичик Уильям Келин ўз илмий ишларида фон Гиппель-Лундау касаллиги деб номланувчи ирсий хасталикни тадқиқ қилмоқда эди. Бу касаллик халқаро номенклатурада шунингдек VHL касаллиги деб ҳам қайд этилади. Ушбу ирсий касаллик мавжуд бўлган оилаларда саратоннинг баъзи турларига чалиниш хавфи юқори бўлади. Келиннинг тажрибалари шуни кўрсатдики, VHL касаллигига сабаб бўлувчи функсионал геннинг йўқ қилиниши орқали саратон ҳужайраларида гипоксия орқали назорат қилинувчи генлар миқдори аномал ортиб кетар экан; лекин VHL гени саратон ҳужайраларига қайта киритилса, гипоксияга сезувчан генлар миқдори яна меъёрга қайтган. Бу VHL касаллиги гипоксия билан узвий боғлиқлигига ишора қилувчи муҳим белги эди. Яна бир неча тадқиқот гуруҳлари орқали олинган натижалар VHL касаллиги убиквитин оқсили ва протеасома билан алоқадор комплекс жараён натижаси эканини кўрсатиб берди. Сўнгра Рэтклифф ушбу хулосага асосланган ҳолда VHL гени HIF-1α оқсили билан ўзаро таъсирлашиши мумкинлигини аниқлади ва ушбу оқсилнинг кислород етарли бўлган шароитларда парчаланиб кетишида хизмат қилишини кўрсатиб берди.

Рэтклиффнинг илмий ишлари VHL касаллиги ва айниқса, ҳужайраларнинг кислород миқдорини сезиши механизмларини очиб берди. Бироқ О₂ миқдорининг VHL ва HIF-1α ларнинг ўзаро таъсирида қандай аҳамият касб этишини билиб бўлмаётган эди. Рэтклифф ва Келин HIF-1α оқсилининг VHL’га боғлиқ парчаланишни бошлаб берадиган қисми айнан кислород миқдорини ҳам сезса керак деган тахмин билан текширишга киришди. Уларнинг 2001 йилда эълон қилинган иккита мақолаларида кислород етарли билан нормал шароитларда HIF-1α оқсилига иккита гидроксил гуруҳлари боғланган бўлишини эълон қилинган. Оқсилнинг мазкур модификацияси пролилгидроксилирлашган деб номланган ва кислородни сезувчи ферментлар орқали кислород етарли бўлган шароитларда HIF-1α оқсилининг тезкор парчаланишига хизмат қилиши шу тариқа аниқланган. Шу тариқа жорий йилги Нобель лауреатлари ҳужайраларнинг кислородни аниқлаши ва унинг миқдорига нисбатан мослашиш механизмларини аниқлаган.

Уларнинг мазкур илмий ишлари орқали эндиликда илм-фан организмнинг фундаментал физиологик функциялари кислород миқдорининг турли даражаларига қандай мослашиши аниқ билиб олди. Шунингдек, ҳужайрадаги метаболик жараёнлар кислород етарлича бўлмаган шароитларда ўзини қандай тутиши ва мослашуви механизмлари очиқланди. Чунончи, организмдаги аксарият физиологик функциялар, хусусан, иммун системаси фаолияти ҳужайраларнинг О₂ га сезувчан механизми орқали бошқарилар экан.

Организмда ҳужайраларнинг кислородни сезиш ва аниқлаш функцияси жуда кўплаб жараёнлар, хусусан, ҳомиладаги қон айланиш тизими ҳосил бўлиши ва ривожланишида катта аҳамият касб этишини замонавий тиббиёт аллақачон аниқлаган.

Ҳужайраларнинг кислородни сезмаслиги эса кўплаб касалликларда марказий аҳамият касб этади. Масалан, сурункали буйрак етишмовчилиги билан оғриган беморларда одатда ЭПО гормонининг кўпайиши туфайли камқонликнинг оғир шакллари юзага келади. ЭПОни буйрак ҳужайралари томонидан ишлаб чиқарилади ва у қизил қон таначаларининг ҳосил бўлишини назорат қилади. Боз устига, мазкур кислород механизми саратон ривожланишида ҳам катта аҳамият кўрсатади. Саратон ҳужайраларида кислород томонидан бошқариладиган механизмлар қон томирларнинг пайдо бўлишини стимуляция қилинишига хизмат қилади ва саратон ҳужайраларининг янада тезкор бўлиниб кўпайишига хизмат қилади. Эндиликда академик лабораторияларда ва етакчи фармацевтика компанияларида ҳужайраларнинг кислородга сезувчанлигини пасайтирадиган ёки кучайтирадиган препаратларни тайёрлаш орқали айрим саратон хасталикларига даво топиш усуллари устида изланишлар бошланган.